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nature:喝酒会破坏干细胞DNA 诱发突变致癌!
来源: 莱蒙医疗日期:2018-01-08点击:25
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Nature 自然杂志刊发了一篇文章,称酒精和内源醛损害染色体和变异干细胞,再次证明饮酒与癌症病发以及死亡有着脱不开的干系。来自英国剑桥的Ketan Patel教授与他的课题组发现了饮酒伤身

近日,Nature 自然杂志刊发了一篇文章,称酒精和内源醛损害染色体和变异干细胞,再次证明饮酒与癌症病发以及死亡有着脱不开的干系。来自英国剑桥的Ketan Patel教授与他的课题组发现了饮酒伤身伤身背后的新机理。

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文章通过小鼠试验来回答,首先敲除了小鼠的ALDH2基因。先前的研究表明,这种蛋白可以将乙醛有效地氧化成醋酸盐。当它存在时,动物体内的乙醛含量可以得到有效控制,使乙醛对DNA的影响降到最低。相反,当这种蛋白缺失时,小鼠也更容易展现出酒精及其代谢产物乙醛对健康的影响。


研究发现,在ALDH2基因被敲除的小鼠里,骨髓细胞中姐妹染色单体的交换次数上升了2.3倍!这暗示小鼠体内无法得到及时降解的乙醛让DNA变得不稳定,促进了姐妹染色单体的交换。与这个观察一致,在酒精的作用下,突变小鼠骨髓细胞内的姐妹染色单体交换次数猛增4倍!

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为了确认小鼠的细胞内的确出现了DNA不稳定的现象,研究人员们采用了另一种验证的技术:在细胞内,如果染色体发生断裂,就很容易形成“微核”结构。也就是说,通过计算微核数目有没有变多,就能知道小鼠的DNA是否真的更不稳定。实验结果证实了研究人员的猜想。结果显示,缺乏ALDH2的小鼠,微核数显著增加了2.9倍。


研究人员进一步敲除了小鼠中的FANCD2基因。这是一种DNA交联修复蛋白,能帮助不稳定的DNA进行修复。一旦这个基因也被敲除,小鼠的微核数猛增9.5倍,染色体在形态上也出现了明显的异常。


在酒精的作用下,无论是代表DNA不稳定性的微核数,还是染色体在形态上的异常,都越发严重起来。这些结果也有力地证明,在缺乏乙醛降解能力,且DNA交联修复受影响的动物体内,酒精和其代谢产物能对DNA造成灾难性的后果。


研究人员的下一个问题,是这些灾难性的后果究竟有多深远。先前,他们的实验对象都是小鼠中抽取的骨髓细胞,而骨髓里很重要的一类细胞就是造血干细胞。于是,他们对这些造血干细胞进行了全基因组测序,并检验了它们的生理功能是否受到影响。


令人不愿意看到的一幕发生了。研究人员发现,造血干细胞在受损DNA的影响下,活性出现了显著降低。用研究人员的话说,这些“造血干细胞在功能上严重受损,并和衰老的造血干细胞有着类似的特点”。不幸的是,这些异常会被传递到无数源自这些造血干细胞的血细胞中。当这些在人体中承担重要生理作用的血细胞出现异常,人又怎么健康得了呢?


“干细胞的DNA损伤会导致一些癌症发生,”作为该研究通讯作者的Patel教授说道:“尽管一些损伤是随机产生的,我们的研究表明喝酒能增加损伤的风险。”


这项在线发表在顶尖学术刊物《自然》上的研究成功揭示了酒精及其代谢产物如何在体内对干细胞的基因组造成损伤,也有力地支持了饮酒伤身的观点。值得一提的是,在研究中被敲除的ALDH2基因,在全球5.4亿人的体内原本就带着突变,无法顺利清除乙醛。不幸的是,亚洲人在这5.4亿人中占了不少——我们身边许多人喝酒会脸红,就是乙醛代谢能力不足的表现。这些喝酒上脸的朋友,也更容易在酒精代谢产物乙醛的影响下,出现DNA损伤,导致血液疾病,甚至是癌症。


但这不代表喝酒不上脸,就能随便喝。“我们的研究说明了酒精代谢不足能导致相关的DNA受损风险变高,引起特定癌症。但有一点也很重要,需要记住,” Patel教授补充说:“酒精清除和DNA修复系统不是完美的。即便是在这些防御机制完整的人里,酒精依然能以多种方式导致癌症。”


诚然,这项研究只是一篇学术论文,还有不少值得细敲的地方。譬如直接在小鼠内注射乙醛是否会取得同样的效果?提高小鼠的乙醛代谢能力是否可以减少DNA的损伤?这些损伤是否会随着摄入的酒精浓度上升而升高?小鼠中的实验结果是否同样适用于人?这些问题都还没有一个明确的答案。


但我们知道,在流行病学上,人类的酒精摄取的确与癌症风险上升有着明确的关联,乙醛代谢能力较差的人群,食道癌与头颈癌的风险也更高。我们也知道,国际癌症研究机构将酒精和其代谢产物乙醛列为1A类致癌物,有足够证据证明它们致癌,而与酒精和乙醛同属1A类致癌物的还有黄曲霉素、石棉、HPV、甲醛等正常人避之唯恐不及的名称。


饮酒会导致哪些癌症?


根据以往的研究,不管是小酌还是大醉,都会增加几种主要癌症的风险,包括头颈癌、食道癌、肝癌、乳腺癌、大肠癌等。甚至有研究发现,每天喝一份酒精也会增加乳腺癌的风险。不过具体的患癌风险跟喝酒的量和喝酒的时间有关,也就是说喝得越多、喝得越久,越容易患癌。


酒精为啥会致癌?


要说烟草致癌大家都很认可,要说酒精致癌,很多人从感情上似乎不太能接受。

看看研究者甩出来的证据:

1.酒精中的主要物质乙醇会损伤DNA;

2.乙醇在体内代谢生成的乙醛是致癌物,也会损伤DNA;

3.酒精可能会影响雌激素的分解,增加血液中雌激素的量,更容易引发乳腺癌、卵巢癌和子宫癌,特别是对未到更年期的女性来说;

4.饮酒会降低身体吸收维生素A、C、D、E、叶酸和类胡萝卜素的能力;

5.饮酒会导致体重增加

这些直接或间接的因素都会导致患癌风险增加。


现在戒酒还来得及吗?


研究显示戒酒会使患癌风险降低,但需要时间,大概需要20年才能彻底消除酒精的影响。


专家还指出,吸烟和饮酒对患癌有协同作用,所以最好一起戒。


有没有安全的饮酒范围?


癌症是一种很复杂的疾病,跟多种因素相关,所以很难界定一个安全的饮酒范围。美国肿瘤协会(ASCO)的建议是:“女性每天饮酒不超过1份,男性每天不超过2份。”


1份酒精=1听(341毫升)啤酒,或1杯(142毫升)红酒,或1小盅(43毫升)烈性酒


不过要注意的是,这是对“适度饮酒”的定义。如果女性担心乳腺癌风险,还应该进一步限制饮酒,每周不超过3-4份酒精。


还要注意的是,所有的酒都是一样的。没有证据证明红酒是个例外,所以喝红酒也要限量。


专家是怎么看的?


“人们通常不会将喝啤酒、葡萄酒和烈酒与增加患癌风险联系起来,”ASCO主席Bruce Johnson医生表示: “然而,酒精摄入增多与癌症之间的联系已经明确建立,为医生群体提供了如何帮助患者降低癌症风险的指导。”


“ASCO加入了越来越多的癌症治疗和公共卫生机构,认识到即使适度饮酒也会导致癌症,”威斯康星大学医学院副教授Noelle K. LoConte博士说:“因此,限制饮酒是预防癌症的一种手段。好消息是,就像人们使用防晒霜来减少皮肤癌风险一样,限制酒精摄入是人们减少总体患癌风险可做的另一件事。”


参考资料:
①Nature:Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells 
②e药环球:权威机构确认:酒精是明确的致癌因素
③学术经纬:Nature坐实饮酒伤身:酒精竟会破坏干细胞DNA,诱发突变!

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